Patologie del nervo ottico e Patologie delle vie ottiche

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Il nervo Ottico: Anatomia e malformazioni congenite
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Le Neuriti ottiche
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Il Papilledema
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I tumori del nervo ottico
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Patologie del chiasma
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Patologie post-chiasmatiche e della corteccia visiva
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Anomalie pupillari e della accomodazione
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Le miopatie oculari
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I Nistagmi

Diagnosi

Esame del campo visivo
Il campo visivo è la porzione di spazio che un occhio riesce a vedere, nello stesso istante, fissando un punto. La campimetria può essere di due tipi: cinetica e cioè la mira luminosa che il paziente deve percepire passa dal non visto al visto; statica la mira luminosa è ferma nello spazio ma cambia la sua intensità. Attualmente nella diagnosi precoce del glaucoma il test campimetrico più usato è quello statico di tipo computerizzato. Il cinetico manuale viene soprattutto impiegato nei pazienti con incapacità a fissare la mira luminosa o con visus residuo molto basso.

Perimetria statica
Perimetria statica: a sinistra è rappresentato un campo visivo normale, mentre sulla destra un grave danno di natura glaucomatosa.

Elettrofisiologia
Gli esami elettrofunzionali valutano la funzionalità delle differenti strutture che compongono le via nervosa visiva (retina, nervo ottico, vie ottiche e corteccia cerebrale occipitale). Fra i vari esami elettrofunzionali rivestono particolare importanza l'Elettroretinogramma per lo studio delle varie componenti retiniche (ERG) ed i Potenziali Evocati Visivi per lo studio delle vie ottiche (PEV). Questi test diagnostici possono fornire informazioni sulla funzionalita' del sistema visivo anche in quei casi in cui la presenza di una opacita' dei mezzi diottrici (cataratta, leucoma corneale) non permette l’osservazione diretta della retina o del nervo ottico.

L'elettroretinogramma (ERG)
L'esplorazione elettrofisiologica della funzionalita' retinica: l'elettroretinogramma. L'elettroretinogramma (ERG) e' la risposta bioelettrica retinica ad uno stimolo visivo sia esso costituito da un flash di luce stroboscopica o da un monitor televisivo in cui sono presenti barre o scacchi bianchi e neri che si alternano in modo cadenzato nel tempo (pattern). L'ERG da flash e' espressione della funzionalita' degli strati retinici piu' esterni (epitelio pigmentato e fotorecettori), mentre l'ERG da pattern (PERG) e' generato degli strati retinici piu' interni (cellule e fibre ganglionari).

ERG da Flash L’ERG da Flash e' caratterizzato da una serie di onde a polarita' alternante tra cui riconosciamo l'onda a, l'onda b ed i Potenziali Oscillatori (PO), mentre nel PERG è possibile identificare dei picchi che vengono contrassegnati con la lettera indicante la polarita' e la cifra indicante il tempo di latenza, cioe' il tempo in millisecondi dopo la presentazione dello stimolo visivo in cui compare il picco sul tracciato elettroretinografico (N35, P50 e N95).

ERG da PatternL’ERG da flash costituisce una risposta di massa dell'intera retina ed il contributo fornito alla genesi di questa risposta elettrofunzionale da parte della regione maculare, può essere considerato trascurabile. La funzionalita' maculare può essere invece valutata attraverso una par-ticolare registrazione del segnale elettroretinografico: l'ERG focale. Attraverso l’ERG focale e' possibile effettuare una valutazione funzionale dei differenti strati retinici presenti nella regione maculare. Infatti la risposta ottenuta attraverso stimoli pattern viene generata dagli strati retinici piu' interni, mentre quella ottenuta attraverso una modulazione luminosa e' di origine prevalentemente recettoriale.

I Potenziali Evocati Visivi (PEV)
ERG da PatternL'esplorazione elettrofisiologica della funzionalita' delle vie ottiche: i Potenziali Evocati Visivi I potenziali Evocati Visivi (PEV) si definiscono come le variazioni dei potenziali bio-elettrici della corteccia occipitale evocati da stimoli visivi. Sono, quindi, la manifestazione di raffinati e complessi eventi neurosensoriali legati a fenomeni di trasduzione e di trasmissione dell'impulso nervoso lungo le vie visive, cioè dai fotorecettori retinici fino alla corteccia cerebrale occipitale. Lo stimolo visivo puo' essere fornito sia da un flash che da un pattern. Il PEV da pattern transiente e' caratterizzato da una serie di onde a polarita' alternante fra le quali e' possibile distinguere dei picchi che vengono definiti con la lettera indicante la polarita' e la cifra indicante il tempo di latenza: N75, P100 e N145.

RCT - PEV e PERGL'aumento del tempo di latenza e la riduzione di ampiezze delle varie onde del PEV rappresenta il corrispettivo elettrofunzionale di un rallentamento della conduzione nervosa lungo le vie ottiche. Questo aspetto patologico puo' essere ascritto ad un interessamento primario dei fotorecettori retinici, delle cellule ganglionari, alle alterazioni funzionali della regione maculare ed anche ad un ritardo di conduzione a livello del sistema nervoso centrale, cioe' tra retina e corteccia visiva. La conduzione dell'impulso nervoso tra le cellule ganglionari e la corteccia visiva puo' essere valutata elettrofisiologicamente tramite la registrazione simultanea di PEV e PERG, in cui la differenza tra il tempo di latenza P100 del PEV (espressione della risposta occipitale) e il tempo di latenza della P50 del PERG (espressione della massima attivita' delle cellule ganglionari) viene indicato come "tempo di conduzione retinocorticale (RCT)".

ERG e PEV permettono di evidenziare precocemente alterazioni funzionali a carico delle varie strutture delle vie ottiche ed inoltre, essendo metodiche semeiologiche non invasive e ripetibili nel tempo, forniscono l'opportunita' di diagnosticare e monitorizzare nel tempo svariate patologie dell'apparato visivo. Le applicazioni cliniche di tali esami elettrofunzionali sono riportati nella Tabella 1.

Esame Generatori Indicazioni
ERG da flash Retina esterna
(Ep,pigmentato-fotorecettori, cell. Bipolari, Amacrine)
Retinite pigmentosa; Distacco; Trombosi VCR; Occlusione ACR; Diabete; AIDS; Ipertensione; Emeralopia carenziale; Distrofia dei coni; Albinismo
ERG da Pattern Retina interna
(cellule e fibre ganglionari)
Glaucoma; Diabete; Sclerosi Multipla; Distiroidismi; Malattie connettivali; M. di Parkinson; Forme tossiche, traumatiche, compressive, flogistiche del nervo ottico.
ERG Focale Macula
Maculopatie congenite (Strargadt, Best); Edema maculare cistoide; Corioretinopatia sierosa centrale; Degenerazione maculare senile; Distrofia maculare.
PEV Vie ottiche Malformazioni congenite; Neuriti ottiche; Papilla da stasi; Traumi; Ambliopia; Compressioni neoplastiche; Malattie degenerative e vascolari.

OCT
La Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) è una moderna metodica che consente la misurazione in vivo dello spessore delle fibre nervose. L’esame, assolutamente non invasivo, sfrutta la capacità di un raggio di luce laser di essere riflesso in maniera diversa a seconda della quantità di fibre nervose presenti e permette quindi un dettagliato giudizio clinico sullo strato anatomico maggiormente affetto nel glaucoma. La possibilità di osservare e misurare in vivo le fibre, prima che esse convergano per formare il disco ottico, giustifica l’indispensabilità dell’OCT nella diagnosi precoce e nel follow-up della patologia glaucomatosa.

ERG e PEV multifocali

Presupposti teorici
La funzionalità del sistema visivo può essere esplorata attraverso metodiche psicofisiche come l'acuità visiva, il senso cromatico, la sensibilità al contrasto, la campimetria e la perimetria. Tuttavia, queste metodiche, essendo basare su risposte soggettive fornite dal soggetto in esame, possono essere influenzate dall'attenzione durante l'esecuzione del test e da meccanismi cerebrali come l'apprendimento e la memoria. Inoltre, tali metodiche, non sono in grado di fornire informazioni selettive sulle disfunzioni delle singole strutture che formano le vie ottiche: fotorecettori, cellule ganglionari, nervo ottico, vie ottiche postchiasmatiche, corteccia cerebrale.
La funzionalità delle singole strutture del sistema visivo può essere valutata, invece, attraverso metodiche elettrofunzionali (ERG e PEV).
La funzionalità retinica può essere studiata attraverso la registrazione dell'elettroretinogramma (ERG). L'ERG da flash valuta la funzionalità degli elementi preganglionari retinici (1,2), l'ERG da Pattern valuta la funzionalità delle cellule e fibre ganglionari (3-6) e l'ERG Focale quantifica la funzionalità strato-per-strato della regione maculare (7-9).
I Potenziali Evocati Visivi, PEV, costituiscono la risposta cerebrale agli stimoli visivi e sono pertanto la rappresentazione di complessi eventi neurosensoriali legati alla trasformazione dello stimolo luminoso in impulso elettrico e alla traduzione di questo fino alla corteccia cerebrale tramite le vie ottiche (10-11). Pertanto, attualmente, una anomalia dei PEV può costituire un dato semeiologico non specifico in quanto nella genesi di tale anomalia possono contribuire sia fattori retinici che postretinici. Tale "gap" si può in parte colmare attraverso la registrazione simultanea di ERG da Pattern e PEV che permette, mediante la valutazione del "tempo retino-corticale", una misurazione dei tempi di conduzione dell'impulso nervoso tra la retina e la corteccia cerebrale (12).
Tuttavia, nella registrazioni dell'ERG e dei PEV esiste un importante limite legato alle specifiche caratteristiche di presentazione dello stimolo visivo. Infatti, se uno stimolo visivo viene presentato in maniera localizzata sulla papilla ottica (zona dove è noto non esistono fotorecettori), si assiste ugualmente alla genesi di un segnale elettroretinografico. Ciò avviene in quanto il globo oculare si comporta come una "cupola riflettente" per cui lo spot luminoso, pur essendo presentato sulla papilla ottica, và ad eccitare zone di fotorecettori al di fuori di questa. Tale fenomeno viene indicato come "stray-light" e costituisce il maggiore limite per la registrazione di segnali bioelettrici da zone localizzate della retina (13).
Il fenomeno della "stray-light" può essere abolito se, simultaneamente alla presentazione dello stimolo localizzato sulla retina, le altre zone retiniche sono adattate ad un livello di luminanza media simile a quello dello stimolo (13). Questo particolare accorgimento ha permesso di sviluppare tecniche elettrofisiologiche molto sofisticate come l'ERG Focale (7-9), per lo studio della regione maculare, o l'ERG multifocale (14-18) che permette di ottenere una mappa topografica della funzionalità della retina suddivisa per aree di stimolazione.
Anche la registrazione dei PEV risentono del fenomeno della "stray-light" e la risposte occipitali che abbiamo ottenuto finora, sia legate alla stimolazione da flash, che da pattern, costituiscono una risposta di massa legate alla stimolazione dell'intera retina.
Tuttavia, nella registrazione dei PEV è da considerare la proiezione retinotopica sulla corteccia cerebrale occipitale, per cui, come è ben noto (10), la proiezione della regione maculare occupa gran parte della regione cerebrale occipitale.
Utilizzando appropriate metodiche di stimolazione, basate soprattutto sulla abolizione della stray-light, è possibile attualmente ottenere risposte bioelettriche cerebrali in funzione di stimoli localizzati sulla retina. Tale metodica prende il nome di "PEV multifocali" e può essere paragonata ad una "perimetria elettrofunzionale" (19-22).

Metodologia
La registrazione di risposte bioelettriche provenienti da aree localizzate della retina e delle loro proiezioni sulle aree corticali occipitali si ottiene attraverso una specifica modalità di stimolazione visiva e di acquisizione dei segnali bioelettrici provenienti dalla retina e dal cervello. Tali metodiche prendono il nome di ERG e PEV multifocali.

a) Registrazioni di ERG Multifocali
Lo stimolo visivo, è costituito da 61 o 103 esagoni bianchi e neri (contrasto tra l'85 ed il 98%), di dimensioni variabili (tra 21 e 25 gradi di raggio) in relazione ai campi recettivi retinici stimolati, presentati in monitor TV (luminanza media di 100 cd/m2). Ciascun singolo esagono, cambia di colore (da bianco a nero e viceversa) ogni 13.33 ms (frame rate di 75Hz) secondo una sequenza random definita m-sequence. In tal modo l'esagono che si alterna in bianco-nero stimola una zona localizzata della retina, mentre le altre zone retiniche sono adattate dalla luminanza media costante degli altri esagoni che rimangono fermi. La tipologia dello stimolo visivo è riportata nella Figura 1A.
Il segnale bioelettrico viene poi registrato attraverso elettrodi DTL (sottili fili di argento) inseriti nel fornice dalla palpebra inferiore (tale applicazione è del tutto indolore e non prevede l'uso di anestetici locali), filtrato (banda passante 1-200 Hz) ed amplificato (gain 50,000 dB).
Per ciascuna area stimolata si ottiene un segnale elettroretinografico, caratterizzato da dei picchi a polarità alternante negativa, positiva, negativa, definiti N1, P1 e N2. (Figura 1B).
ERG Multifocali
Considerata la stimolazione di tutte le aree retiniche, si ottiene una risposta caratterizzata da 61 segnali elettroretinografici, ciascuno ottenuto in relazione all'area retinica stimolata. La risposta ERG-multifocale è riportata nella Figura 2A. L'ampiezza della risposta elettroretinografica è funzione del numero di cellule retiniche stimolate, per cui è necessario normalizzare la risposta in funzione dell'area stimolata. Si ottiene così una mappa topografica in cui in ogni singolo settore è riportata, secondo una scala cromatica, la densità dell'ampiezza del segnale elettroretinografico cioè il rapporto tra segnale e numero di cellule stimolate. Nel soggetto normale la densità della risposta è massima nella fovea per poi decrescere verso la periferia retinica. Un esempio di topografia funzionale retinica in un soggetto normale è riportato nella Figura 2B.
ERG Multifocali
L'ERG multifocale viene eseguito in massima midriasi e la durata dell'esame è di 4 muniti (8 sequenze di 30 secondi ciascuna) per occhio. E' possibile anche effettuare stimolazioni binoculari.
Al termine dell'acquisizione dei segnali bioelettrici retinici è possibile elaborare i 61 tracciati elettroretinografici secondo le più svariate modalità: secondo emicampi, anelli concentrici, periferia verso area maculare, emiretina superiore ed inferiore, quadranti. Esempi di tracciati ottenuti suddividendo la topografia retinica in cerchi concentrici partendo dall'area foveale fino alla periferia retinica sono riportati nella Figura 3.
ERG Multifocali

b) Registrazione di PEV multifocali.
Lo stimolo visivo, è costituito da un dartboard (traducibile come "bersaglio") formato da 61 settori in cui sono presenti da 8 scacchi bianchi (luminanza 200 cd/m2) ed 8 neri (luminanza 200 cd/m2). Le dimensioni di ciascun settore vara tra gli 8 e 1.1 gradi di raggio in relazione ai campi recettivi retinici stimolati ed alla proiezione sulla corteccia occipitale cerebrale di questi. Pertanto avremo settori molto più grandi in periferia (8 gradi) e molto piccoli al centro (1.1 grado) presentati in monitor TV che sottende 44.5 gradi. Ciascun singolo scacco, cambia di colore (da bianco a nero e viceversa) ogni 13.33 ms (frame rate di 75Hz) secondo una sequenza random definita m-sequence. In tal modo, il singolo settore in cui gli scacchi si alternano in bianco-nero stimola una zona localizzata della retina, mentre le altre zone retiniche sono adattate dalla luminanza media costante degli altri settori che rimangono fermi. La tipologia dello stimolo visivo è riportato nella Figura 4A, mentre la sua localizzazione sulla retina è riportato nella Figura 4B.
PEV multifocali
Il segnale bioelettrico viene registrato attraverso elettrodi a coppetta fissati sullo scalpo con la seguente disposizione: elettrodo esplorante sulla linea 5 cm sopra l'inion (Oz), elettrodo referente sull'ionio, terra in posizione Fpz (7 cm sopra il nasion), filtrato (banda passante 1-200 Hz) ed amplificato (gain 20,000 dB).
Per ciascuna area stimolata si ottiene un potenziale evocato visivo, caratterizzato da dei picchi a polarità alternante negativa, positiva, negativa, definiti N1, P1 e N2. (Figura 5A). Considerata la stimolazione di tutte le aree retiniche, si ottiene una risposta caratterizzata da 61 potenziali evocati visivi, ciascuno ottenuto in relazione all'area retinica stimolata ed alla sua proiezione corticale. La risposta PEV multifocale è riportata nella Figura 5B.
PEV multifocali
Il VEP multifocale viene eseguito in miosi e la durata dell'esame è di 16 muniti per occhio (16 sequenze di 1 munito ciascuna). E' possibile anche effettuare stimolazioni binoculari.
Alla fine dell'acquisizione dei segnali bioelettrici, è' possibile elaborare i 61 tracciati di Potenziali Evocati Visivi secondo le più svariate modalità: secondo emicampi, anelli concentrici, periferia verso area maculare, proiezione dell'emiretina superiore ed inferiore, quadranti. Esempi di tracciati ottenuti separando le aree di proiezione foveale rispetto alle aree di proiezione della periferia retinica sono riportati nella Figura 6.
PEV multifocali

ERG e PEV multifocali in pazienti affetti da retinite pigmentosa.
In questa patologia si osserva una riduzione, talvolta fino alla abolizione, del segnale ERG, con un concomitante notevole restringimento del campo visivo. La funzione maculare può essere da ridotta a normale, permettendo anche un visus di 10/10 pur in presenza di un campo visivo ridotto ai 10 gradi centrali. In questa patologia la risposta dell'ERG multifocale potrebbe permettere di identificare aree retiniche in cui la funzionalità e ancora mantenuta con relativa attivazione di aree di proiezione corticale. Nella Figura 7 è riportato un esempio di topografia ERG multifocale e delle risposte da PEV multifocale in un soggetto con retinite pigmentosa con visus di 10/10. E' da notare come, rispetto al soggetto di controllo, esistano varie zone di funzionalità abolita (in nero), ma altre zone in cui è mantenuta una pur ridotta funzionalità retinica (zone in blu e rosso). In corrispondenza delle proiezioni corticali di tale aree, si possono osservare delle risposte PEV normali, mentre in corrispondenza delle aree di assenza di risposta in segnale PEV non è registrabile. In questo soggetto l'ERG standard era lievemente superiore al rumore di fondo ed il PEV standard notevolmente ritardato.
ERG e PEV multifocali

ERG e PEV multifocali in pazienti glaucomatosi
E' noto come la patologia glaucomatosa determini una sofferenza specifica degli strati retinici più interni (cellule e fibre ganglionari) associata ad un ritardo della conduzione nervosa postretinica. Queste disfunzioni sono rilevabili, anche negli stradi più precoci della malattia attraverso al registrazione dell'ERG da pattern e dei PEV.
Nel caso di tale patologia, l'ERG focale potrebbe fornire informazioni sulla possibile sofferenza degli elementi preganglionari (argomento molto dibattuto in letteratura), mentre l'analisi dei PEV multifocale potrebbe informazioni sulle aree di proiezione corticale funzionalmente interessate (aree di proiezione di zone scotomatose), differenziandole dalle aree funzionalmente integre. Recentemente sono riportati in letteratura diversi lavori che hanno come obiettivo quello di comparare le modificazioni del PEV multifocale con i dati perimetrici (19-21, 23). Tuttavia, in questi lavori, non vengono effettuate delle comparazioni statistiche di accuratezza tra le due metodiche ed i parametri del PEV multifocale considerati sono quelli che presentano maggiore variabilità intra-individuale e pertanto risultano meno sensibili e specifici nell'identificare un danno di natura glaucomatosa (24).
Nella Figura 9 è riportato un esempio di PEV multifocale (A) in soggetto glaucomatoso e la relativa perimetria computerizzata (B). In blu sono riportati i tracciati normali di controllo ed in rosso i tracciati del soggetto in esame. E' da notare come esista una corrispondenza tra le aree scotomatose rilevate dalla perimetria ed una riduzione di ampiezze dei segnali PEV in corrispondenza delle aree di proiezione delle zone con minore sensibilità retinica.
ERG e PEV multifocali

Conclusioni
Lo sviluppo delle tecniche "ERG e VEP multifocali" potranno fornire informazioni dettagliate sulla funzionalità selettiva di aree retiniche localizzate e delle loro proiezioni sulla corteccia occipitale, costituendo così una metodica semeiologica paragonabile ad una perimetria elettrofunzionale e pertanto più oggettiva della perimetria psicofisica.

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